Unterschiede Resitenzentwicklung


Resistente HI-Viren, also solche, die durch ein bestimmtes oder mehrere Medikamente nicht mehr in ihrer Vermehrung gehemmt werden, entstehen im Laufe des Replikationsvorganges. Täglich wird im Körper eines HIV-infizierten Menschen eine große Zahl neuer Virus-Kopien produziert. Während dieser Replikation kann es zu kleinen Veränderungen kommen. In manchen Fällen können sich diese so genannten Mutationen als vorteilhaft erweisen, nämlich etwa dann, wenn sie jene Teile des Virus betreffen, an denen die Medikamente ihre Wirksamkeit entfalten sollten, dann aber nicht mehr ansetzen können. Die Mutation kann also zu einer Unempfindlichkeit gegenüber einer antiretroviralen Substanz führen. Dadurch entsteht ein Vorteil gegenüber nicht-mutierten Viren und somit eine neue resistente Viruspopulation.

Das Risiko einer Resistenzentwicklung ist am geringsten, wenn sich HIV nicht vermehren kann. Denn, wenn es zu keiner Replikation kommt, können keine Mutationen und damit keine vorteilhaft veränderten Viren entstehen. Wird das Ziel einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) erreicht, gibt es kaum neue Virus-Kopien. Wirkt die HAART aber nicht optimal, z.B. durch mangelhafte Therapietreue (Adherence), ist das Risiko einer Resistenzentwicklung gegeben. Wie groß dieses ist bzw. in welcher Form dies von den verwendeten Substanzklassen abhängt, wurde in einer kürzlich publizierten US-amerikanischen Studie untersucht.

Biologische Mechanismen führen zu paradoxer Situation

Bereits vorangegangene Untersuchungen konnten zeigen, dass zwar sowohl bei ungeboosteten Protease-Inhibitoren (PIs) als auch bei Nicht-nukleosidalen Reverse Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) ein Zusammenhang zwischen Adherence und Resistenzentwicklung besteht, dass sich dieser aber grundsätzlich unterscheidet. Abweichungen bestehen vor allem hinsichtlich des Ausmaßes der Therapietreue, das zum Auftreten resistenter Viren führt.

NNRTI-Resistenzen entstehen – was logisch klingt − häufiger bei schlechter Adherence. Im Gegensatz dazu entwickeln jedoch PatientInnen, die mit ungeboosteten PIs behandelt werden, aber keine gänzliche Unterdrückung der Virusvermehrung erreichen, umso eher eine Resistenz, wenn sie die Medikamente zwar nicht optimal einnehmen, aber doch einigermaßen nach den Vorschriften. Zu weniger PI-Resistenzen kommt es durch schlechtere Adherence. Das klingt zwar im ersten Moment unlogisch, lässt sich aber durch den Umstand erklären, dass bei besserer Therapietreue mehr von einem Medikament in den Körper aufgenommen wird. Ein Umstand, der die positive Auswahl mutierter Viren fördert.

Der Unterschied liegt darin begründet, dass für eine PI-Unempfindlichkeit eine Anhäufung mehrerer Mutationen erforderlich ist, während bei den NNRTIs bereits eine einzige Mutation ausreicht, um das Virus resistent gegenüber den Medikamenten zu machen. Darüber hinaus konnte in vitro (im Reagenzglas) bereits gezeigt werden, dass Viren durch PI-Mutationen in ihrer viralen Fitness geschwächte werden, sich also z.B. weniger gut vermehren, während dies bei den NNRTI-Mutationen kaum eine Rolle spielt.

Um die biologischen Mechanismen, die zu diesen Unterschieden führen, besser zu verstehen, wurde die Fitness von Medikamenten-empfindlichen und Medikamenten-resistenten Viren von 110 PatientInnen analysiert, die seit mindestens 9 Monaten entweder eine Therapie mit einem ungeboosteten PI oder einem NNRTI erhalten hatten. Von den TeilnehmerInnen hatten 74 eine Viruslast (VL) über 50 Kopien/ml.

Virale Fitness und Substanz-Halbwertzeit entscheidend

Nach mehreren Adherence-Überprüfungen und Resistenztests stellte sich heraus, dass von jenen NNRTI-PatientInnen, die wenig therapietreu waren (unter 48%) 69% eine Resistenz entwickelt hatten, während dies bei den sehr therapietreuen (95-100%) nur bei 13% der Fall war. Bei den PI-PatientInnen zeigte sich das umgekehrte Bild. PI-Reistenzen traten bei jenen am seltensten auf, deren Therapietreue am schlechtesten war (23%). Bei den NNRTIs führte jede Steigerung der Adherence um 10% zu einem 25%igen Abfall des Resistenzrisikos. Bei den PIs aber führte jede 10%ige Steigerung der Adherence zu einem um 41% höheren Resistenzrisikos.

Wie eine zusätzliche Analyse zeigte waren NNRTI-resistente Viren fitter als NNRTI-empfindliche Wild-Typ-Viren. Die PI-resistenten Viren aber waren im Unterschied dazu weniger fit als die PI-empfindlichen. Das bedeutet möglicherweise, dass schon extrem niedrige Adherence-Raten ausreichen könnten, um ein NNRTI-resistentes Virus zu erzeugen, dass in der Lage sein könnte, dem Wild-Typ-Virus „über den Kopf zu wachsen“.

Diese Studiendaten sagen nichts über Wirksamkeitsunterschiede von NNRTIs und PIs aus. NNRTIs haben eine lange Halbwertzeit, ungeboostete PIs eine kurze. Daher konnte die Vermehrung der Viren bei den (relativ) therapietreuen NNRTI-PatientInnen besser unterbunden werden als bei den PI-Behandelten. Die Halbwertzeit der PIs kann durch das Boosten mit Ritonavir (Norvir®) verlängert werden. Dadurch wird die Zeit in der geringe Medikamentenspiegel im Blut vorhanden sind, verkürzt und Resistenzen entstehen weniger leicht.

Original Text:
Bangsberg D.R. et al. „ Adherence-resistence relationships for protease and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors explained by virological fitness“; AIDS, Jan. 9, 2006; 20(2): 223-231
Wohl D.A. “HIV JournalView”; Feb. Mar. 2006; The Body Pro;
www.thebodypro.com

Quelle: Die AIDS-Hilfen Österreichs, 2006


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Letzte Änderung am Freitag, 9. Oktober 2015 um 13:17:43 Uhr.

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